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血药检测时影响血药浓度的因素

血药浓度监测技术及结果的准确、可靠,是临床合理用药、准确计算药动学参数的保证。影响血药浓度的因素虽然是多种多样的,总结起来有药物方面的因素(即药物的生物利用度),以及机体方面的因素(即影响血药浓度的个体差异),现分述于下:
    (一) 生物利用度 这是属于生物药剂学的范畴。以往对同一药物的不同制剂,若测定药物含量相同,就认为临床效果也会相同。然而实践证明,化学上等价并不等于生物学上的等效。不同药物制剂作用上的某些差异,可能是由于从给药部位、吸收的药量与吸收速率上有差别,即制剂的生物利用度不同。Wagner等曾证明两种地高辛片的最高血药浓度相差50%,而这二种制剂却都符合当时美国药典的各项规定。影响生物利用度的因素主要属于药剂方面的,如剂型、药物的理化性质、处方中的辅料、制剂的工艺过程,影响了生物利用度,也就是影响了F及ka,会引起血药浓度的变化。
    (二) 年龄 婴儿出生后八周内,由于微粒体酶的活力不够,氧化药物很慢,形成葡萄糖醛酸化物的容量也小,另外排泄机能也不完全。如青霉素的排出主要是靠肾小球的滤过,及主动排泻两个过程,而婴儿越小,这两个机能越不健全,因此排出越慢。
    儿童则因各种机能已经健全,可以按体重给药,但是有时候,其对药物的消除反比成人快,t 0.5比成人短。例如磺胺药AMZ的t0.5与V都比成人小。
    年老时,肾功能与肝功能都会减退,低于成人的正常情况,体重也会改变而引起分布容积的改变。服药后的血药浓度有时可以得到两个相反的结果,如相同药量时,老人对杜冷丁的血药浓度可以是年青人的二倍,而对安定的高峰老年人只是年青人的一半。
    (三)性别 根据临床上的观察,一般认为,女性对药物比男性敏感。在老鼠身上作试验,雄的对药物的排泄比雌的要快。如利眠宁,在男性的清除比女性要快。
    (四)肥胖 脂肪组织约占整个人体的20%左右,因此对脂肪组织内药物的分布不可忽视,它会影响药物在其他组织内的分布。脂肪组织内缺乏血管,血流量仅为0.9-4.3ml/100g组织/分钟,在所有脏器及组织中为最低,故药物向脂肪组织分布及达到平衡一般是缓慢的。脂溶性药物在脂肪内溶解多而积蓄相当量,作用时间可以延长,如安替匹林在肥胖者的t0.5,比正常人长得多,故肥胖者长期服用安替匹林时容易中毒。总之,脂溶性药物肥胖者长期服用时,要注意因t0.5的延长而延长药效或引起中毒。
    也有些药物,如庆大霉素及狄高辛等不溶于脂肪,肥胖者使用这类药物时,不能按体重计算剂量,不然剂量会偏高,如果要按体重计算剂量,则应除去过多的脂肪,应用理想体重。
    (五)肾功能损害 肾功能以肌酐清除率(Clcr)表示,Clcr的变化会引起K的变化,如果药物的消除主要由肾脏排泄,则K值可以根据Clcr的值来求。肾功能衰竭的病人,血透时会严重地影响药物的t0.5,例如头孢立新的t0.5,在无尿病人为31小时,血透时仅为6.3小时,羧苄青霉素血透时为4.3小时,血透停止时为14.6小时。因此,肾功能衰竭的病人应酌减剂量,但在血透后应补加剂量,如羟苄青霉素,每血透6小时。因此,肾功能衰竭的病人应酌减剂量,但在血透后应补加剂量,如羧苄青霉素,每血透6小时应补给0.75-1.5g。
    有些代谢为主的药物,当肾功能损害时,其不良反应的发生远高于肾功能正常时,原因之一是有些有药理活性的代谢物,因为不能从肾排出而积蓄,增加药物的毒性。如奎尼丁就是一例,它只有17%以原形从肾排出,t.05为7.2小时,即使肾功能不好时t0.5仍为6.6小时。但临床已经证明,肾功能不好时,使用奎尼丁常常容易发生毒性反应。
    (六)肝功能疾患 肝功能不好时,会引起药物K值的改变,例如患肝炎时,某些药物的t0.5延长,也有的缩短。
    肝炎病人有时因为血清中白蛋白的浓度降低,降低了药物与蛋白结合率,以致血药浓度升高。异戊巴比妥就是一个这样的药物。
    (七)心脏疾患 心肌梗塞及充血性心衰的病人,其血液动力学都会发生改变,使某些部位或脏器内血流减少,而影响某些药物的消除。如慢心律、利多卡因及心得安等主要在肝脏内消除的药物,当肝脏内血流减少时,其V及K都会发生改变,而使血药浓度升高。又如哌唑嗪(Prazosin)是一个新的治疗充血性心衰的药物,有扩张血管的作用,在充血性心衰病人及正常人身上测得t0.5差别很大。
    由此看来,心肌梗塞及充血性心衰病人用药时要注意,其血药浓度将会与其他病人或正常人不一样。
    (八)胃肠道功能的失常 胃肠道功能的病理变化,能明显的改变ka及F而影响血药浓度。其作用机制是复杂的,例如胃排空速率的增加、胃肠道pH的改变、吸收面积的减少、肠壁通透性的增加,酶的改变等,这些因素可以增加或减慢药物的吸收。
    (九)影响药物与血浆蛋白结合的疾病 只有游离药物在体内能自由地分布,当药物与血浆蛋白结合后,就不能自由地分布。药物与血浆蛋白的结合是有极限的,当剂量增加到一定程度,与血浆蛋白的结合达到饱和,血浆中游离药物量就急剧升高。此外,药物与蛋白结合物的介离常数也与血药浓度有关。
    某些疾病会改变药物与血浆蛋白的结合率,这些疾病包括肾病、高胆红素血症、高脂血症等。结合率的高低与血清中白蛋白的含量多少密切相关,也与白蛋白的构型是否发生变化,白蛋白上结合点是否与抑制剂侵占有关。这些抑制是由于肾功能不好而引起在体内的积蓄。
    (十)遗传因素 遗传因素对药物代谢的影响已日益引人注意。曾有报道,在一组7对单卵性挛生人和一组7对双卵性挛生人的实验中,分别给予安替匹林、保太松、双香豆素后,测定药物的半衰期。结果表明,在单卵性挛生人组每对之间的 t0.5十分相似,而在双卵性挛生人组每对之间的t0.5有明显差异。在引起个体差异的多种因素中,遗传起着重要作用,实验证明,人种中每一个体其药动学特点是相对恒定的。
    (十一)环境因素 非遗传因素也能显著地改变药物的分布和消除。很多药物或者其它化合物能加速药物代谢速率和排泄速率。在环境因素中,已知许多药物或化学物质可以改变肝微粒体药物代谢酶(简称药酶)的活性。药酶分布于体内许多组织及器官中,而以肝脏最丰富。药酶活性的大小,将直接影响到许多药物在体内的消除速率,从而影响血药浓度。一些提高药酶活性的物质称为药酶诱导剂;相反,一些降低药酶活性的物质叫药酶抑制剂。
    (十二)药物的相互作用 药物相互作用发生的机理十分复杂,有的可用药代动力学解释,也有的同药效学有关。药代动力学的相互作用,是一个药物的吸收、分布和消除为其他药物所改变,药效学的相互作用是一个药物直接改变另一个药物分子的、细胞的或生理的作用,大多数药物的相互作用是属于药代动力学的相互作用。例如使用奎尼丁的同时使用心得安,对房性与室性心动过速的效果更好,使用心得安后,会改变脾脏血流而降低胃肠道的灌流,从理论上看,似乎应该减少奎尼丁的吸收。然而经研究证明,使用心得安后,奎尼丁的ka及F并不改变,奎尼丁的血药浓度反而升高这类例子,原因是奎尼丁的消除减少。当用其他β受体-阻滞剂时,也会得到与心得安相同的结果。极多,这里不多列举。
    由此看来,影响血药浓度的因素很多,有些可以预测,有些则不可能预测,尤其病人之间个体差异很大时,不能期望对每一个病人给同一剂量而得到理想的疗效,因此提出了给药方案的个体化,依据监测个体病人的血药浓度来达到治疗有效的目的。

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