行业动态

抑郁症是一组以情绪低落、兴趣减退、活动减少等症状，及伴有睡眠紊乱、食欲下降、精力减退等躯体症状为主要临床表现的疾病。抑郁症确切的病理机制尚不清楚，按起病原因可将抑郁症分为原发性抑郁和继发性抑郁。新型抗抑郁药物按作用机制有如下几类: 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂( selective serotonin reuptake inhibitors，SSＲIs) ，包括氟西汀、氟 伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和艾司西酞普兰; 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂( selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNTIs) ， 包括度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米拉普仑和左旋米拉普仑; 还包括瑞波西汀、安非他酮、米氮平和阿戈美拉汀等作用机制各异的药物。近年，新型抗抑郁药物凭借其突出的临床疗效及安全性，已成为抗抑郁治疗的一线药物。多数学者认为可以通过治疗药物监测( therapeutic drug monitoring，TDM) 预测临床疗效和不良反应的发生，通过对抗抑郁药 物进行血药浓度监测，试图找到疗效最好且不良反应最少的血药浓度范围值，协助临床调整药物剂量， 实现个体化合理用药。同时TDM也是判断抑郁症患者特别是门诊患者服药依从性及真假耐药性的有效手段。本文选取了目前临床常用的9种新一代抗抑郁药，分别为西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛，对其血药浓度与临床疗效相关性的研究进展进行综述。
西酞普兰在体内主要通过细胞色素氧化酶系统进行代谢，主要代谢产物为去甲基西酞普兰、双去甲基西酞普兰、西酞普兰-N-氧化三种，前两种均有生物活性，主要在尿中排出。影响西酞普兰血药浓度的因素很多，如基因多态性、剂量、性别、年龄、吸烟等。研究发现西酞普兰血药浓度与剂量呈正相关，暴露于高剂量西酞普兰的受试者血药浓度与剂量呈线性相关。一项自然状态下的研究发现服用西酞普兰的女性和60岁以上的老年患者有更高的剂量相关的血药浓度。2011 年精神科TDM指 南根据相关研究总结了药物的剂量-血药浓度、血药浓度-疗效及血药浓度-不良反应的相关性成果，指出西酞普兰的参考浓度范围为50～110ng/ml，需要重视该药的警戒浓度水平为220ng/ml，建议当血药浓度达到或超过上述警戒浓度水平时，如患者不能耐受或出现毒性反应，应适当减药，如患者无明显不良反应而减药存在病情恶化的风险，可暂不减药。该药TDM必要性推荐分级归为2级建议级。
度洛西汀血药浓度个体差异很大。研究发现，度洛西汀血药浓度与剂量有明显的相关性。血药浓度和临床疗效之间的关系，研究结论尚不一致。在一项关于度洛西汀血药浓度与疗效关系的研究中，研究者选取了103例使用度洛西汀治疗的住院患者，其中单一用药的有58例，其余患者有合并米氮平、地西浮、碳酸锉、氯氮平等精神类药物，通过对服药7d以上的患者多次重复采集血液进行度洛西汀血药浓度检测，血药浓度平均值为58ng/ml，范围为2～318ng/ml; 药物剂量与血药浓度相关，剂量越大，血药浓度越高; 不同剂量度洛西汀( 30mg、60mg、120mg) 的血药浓度均值及范围为6～194(39±31)ng/ml、2～318(68±58)ng/ml、10～280(68±62)ng/ml; 以单用度洛西汀的患者为研究对象，发现药物剂量与临床疗效无关，但血药浓度和临床疗效之间具有相关性，通过ROC曲线找到了治疗有效的阈值血药浓度为58ng/ml。同时研究者认为度洛西汀治疗抑郁 症的最佳血药浓度参考值范围为58～123ng/ml。另一项不同剂量度洛西汀与血药浓度关系的研究表明，在使用60mg度洛西汀治疗抑郁症时，度洛西汀的血药浓度范围为22.70～165.00ng/ml，使用120mg度洛西汀治疗抑郁症时，度洛西汀的血药浓度范围为1.67～334.60ng/ml，总体血药浓度范围为1.67～334.60ng/ml。也认为血药浓度与药物剂量相关，但与汉密尔顿抑郁量表( Hamilton deression scale，HAMD) 评分、HAMD减分率之间没有相关性; 与不良反应的发生没有相关性。
艾司西酞普兰对5-HT再摄取有较高的选择性，而对去甲肾上腺素(norepinephrine，NE) 和多巴胺( dopamine，DA) 再摄取作用微弱。关于艾司西酞普兰血药浓度与临床疗效相关性的研究较少，且是未超过6周的短期研究。王丹逢等一项2周研究表明艾司西酞普兰治疗抑郁发作( 含伴焦虑) 早期疗效良好，第1周有效血药浓度为(13.43±4.78)ng/ml，有效率为23.4%，无治愈患者; 第2周有效血药浓度为(18.97±13.77)ng/ml，血药浓度明显高于无效者，有效率达59.6%，治愈率为25.5%。HAMD与艾司西酞普兰血药浓度之间呈正相关。治疗后焦虑/躯体化因子分较治疗前显著下降，说明其同时缓解抑郁症患者焦虑症状。以上研究可见艾司西酞普兰血药浓度与临床疗效之间有很强的相关性，神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP) -TDM专家组建议艾司西酞普兰血药浓度范围为15～80ng/ml。
氟西汀属SSRIs，口服氟西汀后，SSRI可快速通过血脑屏障到达脑组织，对5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT) 的再摄取抑制作用也随即产生，从而提高5-HT浓度而发挥抗抑郁作用。氟西汀可以有效地改善和纠正精神抑郁和强迫状态，目前已成为广泛应用于抑郁症治疗的一线药物。国外有研究发现中重度抑郁障碍患者氟西汀血药浓度超过61.4ng/ml时与症状及社会功能的恢复有关。郭哲和施宪宝对34例抑郁患者行氟西汀(20～40mg/d) 治疗后的血药浓度范围为43.8～429.4(188.3±108.3)ng/ml。表明随着用药剂量的升高，氟西汀血药浓度也随之显著升高; 但性别、年龄和体重对氟西汀的血药浓度没有影响; 而延长用药时间可以显著提高疗效，但尚未观察到在不同疗效之间的血药浓度差异。蒋平和聂所成观察到58例抑郁患者服用氟西汀(20～60mg/d) 进行治疗时的血药浓度个体差异很大，26例患者的血药浓度为21～613ng/ml，根据血药浓度调整用药。有研究发现中重度抑郁障碍患者氟西汀血药浓度超过61.4ng/ml时与症状及社会功能的恢复有关。刘石宝等对58例使用氟西汀的抑郁症患者中的32例进行血药浓度监测，治疗4周后的血药浓度范围为107.61～583.42( 483.21±186.47)nmol/L， 血药浓度个体差异比较大。研究结果显示，按血药浓度监测调整给药剂量，可加快氟西汀的起效时间，增加抗抑郁疗效。2011年AGNP-TDM 专家组提出氟西汀的血药浓度范围为120～500ng/ml，而警戒药物浓度水平为1000ng/ml，属于必要推荐分级中的2级建议级。
氟伏沙明是SSRIs抑郁药，通过抑制5-HT回收而增加 5-HT，能改善抑郁症状，氟伏沙明还有镇静效应，治疗焦虑性抑郁效果好，而治疗阻滞性抑郁效果差，还适用于强迫症。Desai等对单次服用氟伏沙明50mg的吸烟患者和非吸烟患者的药代动力学研究提示，吸烟患者的血药浓度明显低于非吸烟者。除了吸烟影响血药浓度外，年龄和性别也可影响血药浓度，有研究得出服用同剂量的氟伏沙明的女性患者比男性患者血药浓度高，所以女性比男性更容易产生不良反应。氟伏沙明还可显著抑制1A2酶和2C19酶，中度抑制1A4酶和2C9酶，从而 可增加三环类抗抑郁药的血药浓度约4倍，增加普萘洛尔血药浓度5倍，增加氯氮平的血药浓度约5～10倍。2011年AGNP-TDM专家组提出氟伏沙明的血药浓度范围为60～230ng/ml，而警戒药物浓度水平为500ng/ml，属于必要推荐分级中的2级建议级。
米氮平对位于5-HT能神经元末端突触前肾上腺素 α2-自体受体和肾上腺素α2-异质受体具有特定的拮抗作用，从而使NE和5-HT升高，达到抗抑郁的作用。目前发现影响米氮平血药浓度的因素主要是年龄、性别等。有一项国外研究发现服用米氮平的患者中年龄＞60岁的女性患者中拥有更高的剂量相关的血药浓度水平。Grasmader等发现服用米氮平的患者的血药浓度与所服剂量呈不显著的正相关性，而与治疗有效者相比，治疗无效者有更高的血药浓度水平，得出治疗有效的最高浓度可能为30ng/ml。因此，当血药浓度低于30ng/ml时，可进行TDM，通过调整药物剂量改善疗效。AGNP-TDM 专家组建议米氮平有效血药浓度为30～80ng/ml， 警戒浓度为160ng/ml，推荐程度为建议级。
帕罗西汀是一种SSRIs，它通过抑制脑神经元5-HT 而发挥抗抑郁的作用。在美国，帕罗西汀最初批准用于重型抑郁症，具有疗效好、不良反应少等优点。Gex-Fabry等给予84例抑郁症患者剂量范围为20～30mg/d的帕罗西汀，于第2周末监测血药浓度，研究发现能促进早期起效的因素是较高的血药浓度和较短的病程，并且血药浓度高有助于改善抑郁症状。Tomita等给予120例重症抑郁症患者帕罗西汀10～40mg/d治疗6周，6周末时监测帕罗西汀的血药浓度，结果经X2检验分析得出血药浓 度20～60ng/ml时疗效最佳。在我国，王欣晨等对298 例重度抑郁患者服用帕罗西汀后进行血药浓度监测，结果表明帕罗西汀疗效与其血药浓度在一定范围内有显著相关，其最低有效浓度为50.31ng/ml。徐子峰予44例抑郁症患者口服帕罗西汀固定剂量(第1～4天10mg/d，第5天～6周末20mg/d) ，监测第1、2个周末的血药浓度，其对应的最低起效浓度分别为11.68ng/ml和14.60ng/ml，服药后的血药浓度范围为2.2～57.8ng/ml。帕罗西汀1、2周末的血药浓度与第1、2周末AMD减分率呈显著正相 关。AGNP-TDM专家组建议帕罗西汀有效血药浓度范围为30～120ng/ml，警戒血药浓度为240ng/ml。
舍曲林是一种强效和有选择性的神经元5-HT再摄取抑制剂，而对NE和DA仅有微弱影响。国内外尚无文献报道舍曲林血药浓度与临床疗效之间的确切关系。瑞典科学家 Cherma发现，儿童及青少年患者服用舍曲林的血药浓度与剂量存在着相关性。Ｒeis等对94例服用舍曲林的抑郁障碍患者进行稳态血药浓度监测，结论为舍曲林与去甲舍曲林的血药浓度之比可反映患者服药的依从性。AGNP-TDM专家组建议舍曲林有效血药浓度范围为10～150ng/ml，警戒浓度水平为300ng/ml，但这一结论是根据非系统临床实践数据分析得出的。
文拉法辛可有效抑制中枢突触间隙的5-HT和NE的再摄取。它在体内主要通过P450酶代谢，生成有活性的 O-去甲基文拉法辛以及活性低的N-去甲文拉法辛。近年来，国内外涉及文拉法辛血药浓度的研究领域报道还比较少，部分研究仅探讨了文拉法辛血药浓度的影响因素，比如年龄、性别、吸烟等。Veefkind 等对接受文拉法辛固定剂量225mg的33例抑郁症患者进行血药浓度监测，结果认为文拉法辛和O-去甲基文拉法辛稳态血药浓度个体间差异较大，总浓度在个体间并无显著差异。并提出了该药的有效血药浓度范围为195～400ng/ml，当 血药浓度低于195ng/ml时疗效不佳。而李丛冉对49例服用文拉法辛的抑郁障碍患者检测了文拉法辛的血药浓度，发现同一时间点文拉法辛的血药浓度与剂量之间存在不同程度的线性正相关，而与HAMD减分率、副反应量表评分无显著相关性，治疗后1周末、2周末、8周末 TESS评分与HAMD减分率均呈负相关性，并发现早期的起效阈浓度为300.45ng/ml。宋宝华等探讨60例女性抑郁患者使用不同剂型文拉法辛治疗时的血药浓度与药物临床疗效、不良反应的关系，结果均未见严重药物不良反应，在各时间点的HAMD评分组间差异均无统计学意义，治疗前后HAMD评分的改变与 O-去甲基文拉法辛和文拉法辛血药浓度呈较弱的负相关。2011年精神科TDM 指南提出文拉法辛参考浓度范围为100～400ng/ml， 另外需重视该药物的警戒浓度水平800ng/ml，文拉法辛的 TDM必要性推荐分级为2级建议级，在4级分级中仅次于 1 级强烈建议级。
在精神药理学领域，可通过长期的血药浓度监测判断患者的用药依从性，并且还可以避免药物不良反应的发生，探索抗抑郁药以及其活性代谢产物的血药浓度与疗效的关系具有重要的意义。因此，以血药浓度测定来指导临床日常用药，尤其是患者对治疗剂量没有明显反应或不良反应出现时，可通过血药浓度来选择患者所需的药物和适宜的剂量。但是，以血药浓度测定来指导临床日常用药的研究还未取得明显的效果，还需大量设计严谨、大样本的研究来明确抗抑郁药血药浓度的最佳水平来指导临床工作。